Kvarstående biverkningar efter utsättning av antipsykotika, epigenetik?

Information:

Antipsykotika är trendigt sedan ett par år tillbaka att förskriva "off label" mot diverse symptom. Sömnproblem, generell ångest, instabilitet. Grundtanken för förskrivning av neuroleptika/antipsykotika har alltid varit mot psykotiska symptom, särskilt specifikt vid Schizofreni eller sekundärt vid psykotiska inslag vid bipolär sjukdom. Effekten uppträder i helhet av medicinernas farmakodynamiska funktion i att potent blockera dopaminerga receptorer, specifikt D2-receptorn.

Vid kraftigt blockad av D2-receptorn har man kunnat se att s.k. positiva symptom (så som hallucinationer, vanföreställningar m.m) minskat. I viss mån har även negativa symptom minskat, så som paranoia, ångest, håglöshet, depression. Detta vid Schizofreni.

Å andra sidan har man samtidigt sett att dessa negativa symptom ökat. Det finns flertalet faktorer från antipsykotikans farmakodynamiska funktion som kan bidra till detta, just särskilt blockaden av dopaminreceptorer (D2 blockeras potent, men flera andra dopaminreceptorer blockeras också i högre grad), men även antikolinergika biverkningar ses - och hög bindningsaffinitet för H1-receptorn är en faktor, vilket brukar resultera i starkt trötthet och ökad aptit.

Eftersom att man blockerar receptorer av den viktiga signalsubstansen dopamin för flera receptorer kan ofta biverkningar ses, särskilt i rörelseapparaten, som dopamin direkt ansvarar för. Psykoaktivt ansvarar även dopamin såklart för vilja, motivation, pigghet, lust, glädje. I utvecklandet av moderna antipsykotiska mediciner försöker man delvis att komma runt detta genom att blockera en serotoninreceptor (5HT2C) som ökar dopaminerg- och noradrenerg signalering vid hämning. Man kallar det att medicinen motverkar "EPS" som står för extrapyramidala symtom. Här kan man ofta se RLS (restless legs symptom) som biverkning av nedsatt dopaminergt utskick, en direkt negativ effekt som ses när dopamin börjar att sänkas. Inom vetenskapen för antipsykotika fokuserar man mestadels på de fysiska biverkningar som ses, men man tar sällan upp de negativa effekterna som ses på kognition och affektivt mående.

Samma påvisning i det jag tar upp angående negativa symptom för Schizofreni kan ses för patienter som förskrivs antipsykotika "off label" mot t.ex. sömnproblem och ångeststörning. Även om dos ligger lägre, så kan ofta samma bieffekter ses i olika utsträckning.

Spekulationer och diskussionsunderlag:

Nu kommer vi till överkurs, men häng med mig. Ni som är pålästa inom ämnet, flik gärna in och kommentera. Inom forskning är vi inne på djupt vatten...

Jag har på senare år via empiri, personligen hört, och på ryktesvägen hört om patientfall som stått på antipsykotika, ofta vid off-label-förskrivning där psykotiska symptom INTE varit en faktor, som efter utsättning av antipsykotika lång tid efteråt upplever biverkningar i form av låg motivation, koncentrationssvårigheter, nedsatt libido, håglöshet, svårigheter att känna glädje. I det jag tar upp i styckena ovan så är det såklart rätt självklara biverkningar p.g.a. medicinens funktion, men varför finns de kvar lång tid efter utsättning av preparatet?

Vad beror detta på?

1. Uppreglering/nedreglering av dopaminerga receptorer är inte en förklaringsmodell som logiskt fungerar. Homeostasis borde infallit sig efter senast ett par månader, varför påvisas symptomen efter så lång tid?

2. Kemiska hårda substrat som sitter kvar (möjligen okända) från antipsykotikans metaboliter, binder hårt och hämmar dopaminreceptorer, halveringstid också okänd, kan handla om år

3. Epigenetisk påverkan. Flera studier påvisar antipsykotikans effekt inom t.ex. DNA-metylering. Kan epigenetiska biverkningar som "släcker av" receptorer vara ett fundament i de långvariga bieffekter som ses?

Ruminering

Själv är jag mest inne på orsak #3.

Jag källhänvisar inget nu då jag håller spekulationerna öppna. Den som vill ha någon form av evidens kan enkelt dra en sökning på PubMed. Behöver du för övrigt ifrågasätta min basis är du inte tillräckligt insatt inom neuropsykofarmakologi samt genetik för att redogöra ett relevant svar.

En av anledningarna till varför man inte använder antipsykotika/neuroleptika där det inte behövs(men det skulle fungera) är dess biverkningar. Men nu har man tydligen börjat gjort så ändå?

Definitivt. Inkompetenta psykiatriker med dålig förståelse för dess påverkan på organismers funktion är regel och inte undantag.

I Sverige är en psykiatriker i dagens läge, någon som leker med elden.

Man fnattar runt med off-label-förskrivningar utan att förstå hur gravt det kan påverka en patient.

Arvid Carlsson vänder sig fan i graven gällande dessa förbannade jon.

Gissar att det förmodligen handlar om fall med komplex sjukdomsbild, men vem vet.
Förövrigt så gissar jag också något liknande alternativ 3.

Komplex sjukdomsbild är definitivt en inräknad faktor i grunden, vilket jag självklart tar hänsyn till. Det är en förklaringsmodell, men dissekerar man ner den och tittar på fall till fall så blir det intressant...

Vill dock gärna ha in mer patientfall som upplever en stark skillnad i sitt mående efter att man medicinerats med antipsykotika.

Det kan röra sig som så enkelt att "augmentationsbehandling" skett med t.ex. SSRI + antipsykotika, där SSRI's effekt fungerat bra innan. Efter kombo-behandlingen och att man avslutat antipsykotika, så ses sedan ingen effekt av SSRI-preparatet. O.s.v...

Alla som känner sig drabbade i det jag tar upp, skriv på!

Alternativ #3 är intressant, men även skrämmande.

Har inte studerat "neuropsykofarmakologi". Men jag tänker att #2 kan vara en möjlig förklaring. Likt många andra substanser så finns de kvar i systemet långt efter sista intaget. Nu vet jag inte om det gäller alla mediciner, men jag vet att med många mediciner så kommer inte allt "ut". Kommer inte ihåg i vilka specifika fall det var. Kanske var det när jag läste kliniska studier på Brexpiprazol, och man endast återfann ca 70-80% av medicinen i urin och avföring. Var finns resten?

Sedan är detta ju ett rätt generellt problem med alla psykofarmaka. Det är inte direkt ovanligt för patienter att ta flera år för att bli återställda efter en periods medicinering. Kanske ämnena finns kvar längre än man tror, eller att de permanent påverkar de olika receptorerna. Vet inte om neuro regeneris kan agera specifikt eller ej, men det är en möjlighet, dock något långdragen process, men kan ligga bakom det (ofta) långsiktiga återställandet.

Jag är bara en lekman, har endast läst någon psykiatrikurs av intresse. Är inte insatt i kemin bakom allt, utan jag läser för det mesta sådant som rör mig själv, min sjukdomsbild, min(a) behandling(ar) och framtida behandlingar då jag vill veta vad det är jag stoppar i mig. Finns en del minor man lyckats undvika p.g.a. detta när psykiatern tar fram receptblocket. Med detta sagt, jag kanske inte bidrar till tråden ö.h.t. men hur som haver, intressant tråd, ska följa den med nöje om den bär frukt.

Det du skriver angående orsak #2 är högst legitimt. Det kan egentligen appliceras på all psykofarmaka, och såklart i detta fall. Logiken är simpel och precis som du skriver - metaboliter som utvecklas från det verksamma ämnet är förhållandevis outforskat.

I regel kikar man i utvecklingsprocessen (kemiskt) på om huruvida sekundära metboliter kan ge effekt. Hur kan man använda dem? Exempelvis bupropion och fluoxetin och deras metaboliter - simplifierat. Man stannar lite där, hur vet man exempelvis hur tertiära metaboliter utvecklar sig, deras halveringstider? Ja, du förstår mig...

Neuronal regenesis!? är ju högst omtalat. Jag vill väl slå ett slag för det, varför inte? Är lite med dig där i matchen. Finns ju ett par studier som stöder det - framtiden lär påvisa det.

Tycker du bidrar mycket bra till tråden, detta är inget forskningsprojekt och alla är välkomna att skriva. Sett lite av det du skrivit innan också och du känns mycket påläst, så din input är högst legitim och välkommen!

Vetenskap förs framåt, med kunskap, glädje...och så lite tango!

PS: Du är "spetspatient" inom det medicinska fältet. Det ska du aldrig ta som negativt ,trots pretentiös standard av prestigefyllda, inkompetenta läkare.

Om nummer 2 och 3 skulle vara aktuella i fallet hade man även svarat dåligt på dopaminagonister samt l-dopa antar jag. Kanske något av det kan ”kicka igång” systemet?

Man har ju sett att neuroleptika medför förminskad hjärnvolym. Vad det innebär exakt vet väl ingen men kan dessa förändringar vara orsaken? Hjärnskada? Permanent förminska dopaminsystem? Agonister kan väl förstöra receptorer permanent tex.
Kanske är det en kombinationsterapi med neuroleptika och någon SSRI som ihop är extra neurotoxisk.
Ett annat alternativ kanske är en ren permanent störning i prolaktinutsöndringen. Övrig skada i HPG-axeln?

Den epigenetiska påverkan växelverkar med uppreglering & nedreglering.
Uppreglering & nedreglering <---> Epigenetik

Påverkar du det ena, påverkar des andra. Påverkar du A, påverkas B, påverkas B, påverkas A etc. Egentligen talar man inte bara om en mekanism av växelverkan mellan två variabler, utan multipla då allt i hjärnan, och enligt senare tid gut-brain-axis systemet växelverkar. Ja, vill man vara väldigt filosofisk är det hela kroppen, men vi avgränsar oss till trådens ämne, då jag ville bara ge en illustration av växelverkan.

Ett konkret exempel på hur uppreglering & nedreglering växelverkar med epigenetiska faktorer, är bland att genom Histondeacetylas - HDAC, som gör att histonerna kring DNA förändras till följd av den miljöpåverkan som sker gentemot en organism. I vårt fall är miljöpåverkan ett bruk av antipsykotika.

Längden, dosen, frekvensen av intaget av antipsykotika förändrar uppregleringen & nedregleringen inom glutamatsystemet som leder till förändrar på receptor-nivå, då dessa med dopamin-antagonister uppregleras.

För en viss tid sedan skrev jag rätt mycket om glutamat-systemet då jag var fascinerad om dess roll i antidepressiva egenskaper, genom neurogenes, via BDNF, NGF etc, samt just beroendeforskning med fokus på uppreglering & nedreglering.

(FB) Tråden om substanser som nollställer ALL tolerans mot droger/mediciner

A. Ett långt bruk av antipsykotika, men med låg dos och liten frekvens, resulterar i mindre förändringar när det gäller uppreglering & nedreglering.
B. Ett långt bruk av antipsykotika, men med hög dos och låg frekvensen, resulterar i större förändringar när det gäller uppreglering & nedreglering än det vi såg i A.
C. Ett långt bruka av antipsykotika, men med hög dos och hög frekvens har allra störst inverkan när det gäller förändringar på uppreglering & nedreglering.

Dessa faktorer, och olika scenarion, påverkar även längden av rest-symptom man ser efter nyttjade av dopamin-antagonister, och även andra substanser, tills tiden det tar innan homeostasen återställs och man återgår till baseline innan intaget av dopamin-antagonister påbörjades.

Givetvis påverkas epigenetiken då gener och transkription av proteiner förändras till följd av en förändrad homeostas på uppreglering & nedregleringsnivå. Dopamin-antagonister påverkar dessutom inte bara neurobiologin, utan även diverse hormon-paneler såsom prolaktin-nivåer.

Dock kan man reversa dessa förändringar på epigenetisk nivå om man har tillgång till rätt HDAC-inhibitorer, då dessa direkt influerar uppreglerings & nedregleringsmekanismen som växelverkar med histonerna runt DNA.

För att göra detta måste man dock läsa väldigt mycket om farmakologin om enskilda dopamin-antagonister, samt se hur de påverkar olika HDAC-klasser för att sedan undersöka lämpliga HDACs man kan nyttja sig av.

Diverse andra substanser såsom Agmatine, fungerar också, och i kombination med HDAC lär detta bli ännu potentare iform av reversa förändringarna. Agmatine inverkar på NMDA-receptor-komplexet bl.a. och har en ganska bred MOA, där man sett att toleransökningar mot bl.a. opiater försvunnit, och andra kategorier har försvunnit.

HDACs, och Agmatine t.ex. påskyndar processen av att återgå till den naturliga baseline neurotransmittorsystemen befann sig i, innan man påbörjade intaget av dopamin-antagonister. Detta har inverkan av att de eftervarande utsättningssymptomen och tiden det tar, kraftigt minskar. Alltså, uppreglerings & nedreglerings processen som fenomen effektiviseras med specifika substanser.

Vill man dock vara riktigt pedant, börjar allt mer forskning, sedan ungefär 2017 visa att magfloran påverkar på uppsättningen av receptorer inom diverse neurotransmittorsystem, och mer specifikt ens fiberintag.

Nedan har du en studie som visar på att NMDA-receptorer, BDNF och D-serine inverkas av ens fiberintag, iform av fibret- Inulin. Det var förändringar mellan 30-50% av bl.a. nivåer av BDNF inom Inulin gruppen, om du tittar på graferna.

Prebiotic feeding elevates central brain derived neurotrophic factor, NMDA receptor subunits and D-serine
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3858812/

I studien nedanför ser man bl.a. hur kognitiv dysfunktion attenueras av fibret B-GOS i schizofrena som står på olanzepine.

Influence of prebiotic intake on olanzapine-mediated weight gain, central receptors, peripheral biomarkers, and gut microbiota

The current study demonstrates a potential strategy to reduce olanzapine-mediated weight gain in schizophrenia without compromising a key central pharmacological action of this antipsychotic. We also demonstrate a NMDAR augmenting effect, supporting a potential pro-cognitive effect of the prebiotic. Our data also implies that elevated TNFα in B-GOS®/olanzapine rats may contribute to the reduction in olanzapine-induced weight gain as pro-inflammatory TNFα is a recognised appetite suppressant. These data suggest that inclusion of B-GOS® as an adjunct to olanzapine treatment in schizophrenia may prevent weight gain and have benefits on cognitive function in psychosis.


https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0924977X17320631

Här har du en längre studie som visar på att de dysreglerade nivåerna av kortisol inom ångest-tillstånd, samt depression, som är komorbida med schizofreni bl.a. påverkas av prebiotika.

Prebiotic intake reduces the waking cortisol response and alters emotional bias in healthy volunteers
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4410136/

I överlag är denna artikel exceptionellt fascinerande, se även hur symptom av PTSD, ruminering, mani minskar i tabellen där!
Probiotics Lower Rehospitalization Rates in Bipolar Disorder
https://www.psychiatrictimes.com/bipolar-disorder/probiotics-lower-rehospitalization-rates-bipolar-disorder

Poängen jag försöker framföra med att presentera dessa studier är att uppreglering & nedreglering, samt epigenetiken påverkas dessutom av vad som sker i tarmfloran.

Så egentligen ser växelverkan ut såhär;
Magfloran <---> uppreglering & nedreglering <---> epigenetik.

Detta skulle förklara varför vissa grupper ser mindre biverkningar av diverse farmakologiska preparat än andra, då deras kostvanor, och således tarmflora är skild ifrån andra. Det är ju välkänt att kostrutiner är rätt slarviga hos dessa grupper.

Det skulle också innebära varför vissa har mindre utsättningssympton i relation till andra människor bl.a. då uppregleringen & nedregleringen inverkas av NMDA-receptor-komplexet bl.a. som inverkas av kosten -> fibrer.

Parallellt ställer detta följdfrågan, men hur påverkar egentligen psykofarmaka magfloran, dvs hur påverkar dopamin-antagonister magfloran, och hur påverkar det i sin tur neurotransmittorsystemen i hjärnan, och följdfrågan blir då, hur man specifikt isolerar dessa effekter?

Vi ju bl.a. att olanzepine gruppen med B-GOS, som fiber-intag, hade attenuerade viktökningar som annars är associerade med antipsykotika.

Nåväl, allt detta kompliceras ju i kontexten av att differential-diagnoser måste göras, men för att avgränsa oss lite, så följer vi trådens variabler.

Diverse metaboliter ifrån dopamin-antagonister, ser jag som en ganska osannolik förklaring, visserligen uppvisar SSRIn - Fluoxetine en metabolit som sitter i kroppen ungefär 2 veckor, vilket leder till att man inte ser utsättningssymptom i paritet med andra SSRI, som bryts ner fortfarande.

Dock ställer jag mig skeptisk att det skulle finnas metaboliter som skulle påverka receptor-komplex i åtskilliga år, och ifall dessa skulle finnas, hur skulle dessa isoleras ifrån effekterna som ses när homeostasen förändras i och med att man upphör med långvarigt intag av dopamin-antagonister, och där glutamatsystemet skall återgå till sin baseline?

Då blir de mer sannolika förklaringarna som vi avhandlat - uppreglering & nedreglering <--> epigenetik.

Det påstås att alla biverkningar (förutom darrningar, som 90% får efter flera års medicinering) är temporära, låter konstigt jag tror nog hjärnan påverkas permanent vad man än får i sig, som morotssaft eller vad som helst. Titta på på Hitler på slutet, helt gaggig pg.a sin galna läkare som spruti i han allt möjligt, man kan säga att andra världskriget var en biverkan.
Att få sådana här preparat i sig bara för att slippa jobba är som att duscha i lava om man får 1 kexchoklad.

Hjärnan skadas och krymper permanent av antipsykotikum, så det är inte så konstigt. Läkemedelsföretagen skyller på den atrofi man ser i hjärnorna hos t ex schizofrenia på sjukdomen när det är en biverkan av de antipsykotiska medicinerna. Samma förändringar och atrofi av hjärnan kan man se hos friska försöksdjur och människor som ges antipsykotika och desto högre dos som ges och under desto längre tid desto mer krymper hjärnan. Förlusten av hjärnmassan är permanent och växer inte tillbaka så det finns inget sätt att gå tillbaka till hur det var ursprungligen, har man tur så märker man inte av något. En del symptom kan säkert försvinna med tiden men t ex lägre IQ och andra kognitiva biverkningar och att belöningssystemet har skadats kan kvarstå permanent.

Edit: Jag tror inte det handlar om epigenetik utan att hjärnan helt enkelt skadas fysiskt och avvecklar sina egna nervbanor av medicinerna. Det visade sig inte vara helt utan anledning att psykiatriker i början av eran av antipsykotisk medicinering kallade det för "kemisk lobotomi". Sen kan antipsykotika ofta rubba hormonbalansen permanent, t ex ge högt prolaktin och lågt testosteron - bara detta i sig kan leda till stora förändringar och problem inte bara fysiskt utan psykiskt med.