Citat:
Ursprungligen postat av
Eru-Illuvatar
Nej, jag syftar på Sertralin (även om Venlafaxin i rätt rejäla doser kan ge liknande återupptagshämning, problematik här är "DILI" och negativt påverkad kramptröskel). Sertralin som SSRI urskiljer sig signifikant på den fronten jämfört med andra SSRI's i att den även hämmar DAT, också dosbenäget. En del studier menar på att DAT-hämningen är likvärdig hos den som ses för metylfenidat. Men det är lite omtvistat. En del studier visar att DAT-hämningen är för låg för att utgöra någon nämnvärd effekt. Man får titta på patientfall, effekt och remission.
Bindningsaffinitet för DAT varierar, men landar lågt på Ki 22, vilket är intressant. Där menar jag på augmentationsbehandling av Sertralin och t.ex. Reboxetin är därför en möjlig SNDRI-kombo. Men självklart inte i samma ball park som t.ex. amineptin, eller sibutramin, som du tar upp. Dessa mediciner hade rätt bra effekt med trolig SNDRI-aktion, dock sågs missbruk varför medicinerna drogs tillbaka. Tyvärr.
Valdoxan, hehe. Nygammal SRI-trams med histaminpåverkan och "modulerande" egenskaper. Ser bra ut på pappret. Ser sällan solskenshistorier och någon slags revolution på marknaden.
Man måste gå tillbaka till MAO-hämmarna vid TRD, där vi har gedigen effekt. Detta i väntan på bra NMDA-preparat. Esketamin i all ära, men hur ofta förskrivs den?
För övrigt. Kul att du är insatt, roligt att bolla med en påläst. Studerat farmaka något eller lärt dig den hårda vägen och satt dig in ordentligt, för ditt eget måendes skull? Kanske både och. Fortsätt gärna dra frågeställningar eller kom med din input och kunnande, finner det stimulerande att föra dialog, vilket tyvärr sällan görs här.
Påstår ej att du har fel om Bupropion, men tycker att du är för säker på att den saknar DAT-,effekt. Här är en rätt bra genomgång på att den visst har signifikant dopaminerg effekt. Men visst finns det andra studier som visar att kliniskt, in vivo, så är effekten på DAT i princip obefintlig.
Du menar att man i princip kan slänga Voxra i soptunnan och ge patienter Strattera/Reboxetin stället? Förutom att Voxra är antinikotinerg och ska fungera för rökavvänjning. För mig känns metoden spontant udda: man behandlar ju aldrig heroinberoende med naloxon utan nationella eller fulla agonister. Bensodiazepinberoende (som givetvis är oändligt mycket farligare att sluta med, men principen bör väl vara densamma?) behandlas med långsam nedtrappning på stesolid eller i lindriga fall oxascand ... om man i en studie testade att behandla bensotorskar med flumazenil så skulle ju folk dö som flugor.
Ja, känner såklart till "missbruk" av bupropion. Det förekommer mer i fängelser och på vårdanstalter.
Ja, men känner du till motsvarande missbruk av Venlafaxin eller annan NE-återupptagningshämmare? Om inte så måste något skilja dem åt. Man kanske bör betänka att folk i fängelser även snortar buspiron (för att bli snurriga i huvudet en stund), "flummar" på pargitan och i USA har folk t o m blandat Seroquel med kokain som "Q-Balls" ... alltså, va? Bli hög på en väldigt dopaminerg, serotonetg och euforiserande drog som kokain, och samtidigt inta (förvisso relativt svag) en substans som direkt motverkar kokainets centralstimulerande effekt genom antagonism av både DA och 5-HT) ... så man ska nog inte lägga allt för mycket värde i vad människor som är inlåsta stoppar i sig i ren desperation och bara få någon effekt - även en obehaglig lätt förgiftning av pargitan/akineton verkar föredras framför den monotona, grå vardagen på anstalt.
Men Voxra känner jag till ett fåtal som snortat en mg-are på ett dygn. Hur de klarade sig från kramper vet jag inte, men samtliga har uppgett ett lätt, svagt kokainrus på 10-15 minuter, förstörd näsa + flera timmars grav ångest. Och läs här på FB så sitter folk och IVar den. Det sker liksom inte med Reboxetin eller Venlafaxin. Skillnaden måste rimligtvis vara en dopaminrush som hos normala patienter sprids över dygnet.
Skulle gärna svara på mer men måste lämna datorn nu. Ställer en fråga jag tror du får svårt att besvara eftersom om vi/man har rätt om hur antidepressiva fungerar, så skulle dessa preparat inte fungera:
Hur kan preparat med så kort hslveringstid som 2 timmar ge antidepressiv effekt? Och det handlar inte bara om "mesiga" Valdoxan som verkar på typ tre-fyra receptorer, utan även en av MAO-hämmarna har kort tid - bara något längre än Valdoxan, och Venlafaxin som faktiskt är en rätt potent medicin den också, har också hos vissa så kort som 4 timmars halveringstid.
Dvs: de elimineras helt över ett dygn och man bygger inte upp en steady state eller egentligen något "beroende" (vilket du såklart vet att venlafaxin är expert på att skapa antidepressiv AT).
I Effexors fall kanske man kan förklara det med metaboliters uppbyggnad i blodplasman (och övrig distributionsvolym ..), men det går ej med Valdoxan eller den MAO jag tänker på.
Valdoxan är lustig eftersom den delvis ska verka hypnotiskt via melatonin-agonism, men samtidigt ökar den frisättningen av DA och NE i delar av hjärnan. Den saknar åtminstone i praktiken biverkningar helt och hållet för de flesta. Har man otur eller dålig lever sedan tidigare så kan de å andra sidan vara farligare än många preparat som ger biverkningar som är mer direkt märkbara. Enligt många studier har den liknande effekt som andra preparat med skillnaden att den har väldigt lätt biverkningsprofil ... rent logiskt så tycker man att den kanske borde hjälpa för folk som har skevdingsrutm att somna och få livliga drömmar tack vare noradrenalinet. Och sedan är den helt ute ur systemet när man vaknar.
Men likförnannat så fungerar den. Framförallt som augmentation-terapi men även ensamt.
Intressant det du skriver om sertralin. Jag hade för mig att escilatopram var den vanligtvis bästa SSRIn eftersom den är selektivast specifikt serotonetg och har för mig att den där metanalysen som jämförde 21 olika preparat för några år sedan pekade ut den som en av de bästa preparaten när man tar hänsyn till både effekt och biverkningsprofil.[/quote]
Intressant snack.
Höljet i "bupropionkapslarna" etablerar en modifierad frisättning. Detta är i regel för att minska risken för krampanfall. Men man ser en rätt gedigen ökad risk från 300 mg vs 450 mg och uppåt. DAT-hämningen är klen, lite för klen för antidepressiv effekt. Man kan se honey moon-fas som snabbt klingar av efter 1-2 veckor. Snortar man eller skjuter IV, mycket möjligt att en slags eufori kan infinna sig, självklart. Vi har ju en 10%:ig DAT-hämning. Halvdant rus visst, men någon bra antidepressiv effekt kommer inte hålla i sig långvarigt - vilket är trist. Den saknar inte DAT-hämning, däremot är den för tanig. Det är en gimmick för att saluföra den som ett dual-action-preparat. Hela köret med off label-behandling för ADHD t.ex. beror egentligen på NRI-aktionen. Det är en potent NRI, och metaboliten hydroxybupropion är mycket potent som NRI.
Maxar vi upp Venlafaxin i megadoser, ser vi en SNDRI-liknande effekt. Dock tillkommer biverkningar, DILI och ökad kramprisk. Men i normala doser, nej, du rätt. Vi ser ingen direkt DAT-hämning här. Heller inte NET, om inte dosen är ökad. Venlafaxin är bara en SNRI i ökade doser. Försäljnings-gimmick.
Jag tycker faktiskt att Voxra hör hemma i soptunnan. Och varför är p.g.a. de antikolinergika biverkningarna, som det talas tyst om. Hämningen på DAT är också klen. Ämnet bör ses som en okej NRI med risig sekundär effekt på dopaminergt transportprotein. Går man in och blockerar receptorer i det nikotinerga systemet så kommer det aldrig bli bra. Pratar vi TCA:s är det mer försvarbart, eftersom den antidepressiva effekten är mycket kraftfull.
Voxra är skit alltså. Stephen M. Stahl har talat gott om medicinen, fått cash från GSK, använt spökskrivare i studier m.m. Jag skulle säga att högdos
Sertralin kombinerat med Reboxetin är ett bättre val.
Strattera i sig (ej Sertralin) har en farmakodynamisk profil som skulle kunna agera antidepressivt, men påverkan på DAT-hämning är rätt begränsad, om vi nu leker med tanken att få ihop en hyfsad SNDRI. Tyvärr också mer låst till ADHD-patienter.
Halveringstider är diffusa, och är högst individuellt beroende på genetisk uppsättning hur man kodar för enzym via cytokrom p450. En patient kan metabolisera snabbt för ett visst enzym (som hanterar metabolisering av ett visst ämne), en annan långsamt. Kontentan är att en halveringstid innebär att halva koncentrationen av ämnet finns kvar i kroppen efter en viss tid. Det kommer fortfarande att ha effekt. Något som sällan tas upp i farmakodynamiska profiler är dessutom metaboliter av verksamma ämnen, som kan ha signifikant längre halveringstider, och också effekt.
Halveringstider för ämnen som binder potent, genom lågt Ki-värde för t.ex. NET, SERT, DAT, och som kanske bara är på några timmar spelar föga roll i dessa fall. Här är det mer receptoruppreglering som man är ute efter, och när det väl skett underhållsmedicinerar man egentligen för att bi-bevara detta. Steady state för ämnet är inte synonymt med en uppreglering av receptorer, vilket kan ta veckor. Samma lika med nedreglering.
En irreversibel MAO-hämmare fungerar annorlunda, man blockerar inte återupptag av transportprotein för signalsubstanserna i sig, utan man blockerar ett enzym, monoaminoxidas. Monoaminoxidas som enzym har uppgiften att bryta ner seratonin & katekolaminer. Genom att blockera enzymet hindras detta, antidepressiv effekt ses. Vi ser alltså inte samma receptoruppreglering i jakten på antidepressiv effekt. Irreversibel hämning sitter, när släpper den? Troligen en längre tid efter att halveringsfasen passerat här. Vilken specifik MAO-hämmare tänker du på? En MAOI såklart? Dessa har också sekundära effekter, Parnate är t.ex. stimulerande. Nardil GABA-påverkande.
